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摘要：肥胖是全球性的重大健康問題，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新療法的開發(fā)一直是研究人員和藥企的關(guān)注焦點(diǎn)。近年來，生長分化因子15(GDF15)及其受體GFRAL作為肥胖、糖尿病、癌癥和非酒精性脂肪性肝病等多種疾病的標(biāo)志物，引起了廣泛的關(guān)注。賽業(yè)生物的Gdf15 KO小鼠(產(chǎn)品編號(hào)：S-KO-07013)就有用于GDF15在生酮飲食中發(fā)揮體重管理作用的機(jī)制研究，相關(guān)論文發(fā)表在代謝領(lǐng)域頂級期刊上。肥胖是全球性的重大健康問題，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新療法的開發(fā)一直是研究人員和藥企的關(guān)注焦點(diǎn)。近年來，生長分化因子15(GDF15)及其受體GFRAL作為肥胖、糖尿病、癌癥和非酒精性脂肪性肝病等多種疾病的標(biāo)志物，引起了廣泛的關(guān)注。賽業(yè)生物的Gdf15 KO小鼠(產(chǎn)品編號(hào)：S-KO-07013)就有用于GDF15在生酮飲食中發(fā)揮體重管理作用的機(jī)制研究，相關(guān)論文發(fā)表在代謝領(lǐng)域頂級期刊上。

GDF15不僅在減肥中發(fā)揮重要作用，還被視為多種疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。其人源化模型對靶向藥物的研發(fā)起著關(guān)鍵作用。賽業(yè)生物的B6-hGDF15小鼠模型(產(chǎn)品編號(hào)：C001520)即可用于開發(fā)針對GDF15基因或蛋白的新型腫瘤、肥胖以及其他心血管和代謝疾病的療法。今天，小賽將帶大家一起探討GDF15靶點(diǎn)和人源化模型的潛在應(yīng)用。

GDF15在腫瘤和惡病質(zhì)以及NASH、肥胖和糖尿病等多種代謝疾病中發(fā)揮重要作用[1]

GDF15的發(fā)現(xiàn)及重要作用

GDF15是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族的一種分泌配體，于1997年首次被發(fā)現(xiàn)。GDF15在多種細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)，是一種參與細(xì)胞損傷后應(yīng)激反應(yīng)的多效應(yīng)細(xì)胞因子，主要與器官生長、分化、發(fā)育及細(xì)胞修復(fù)相關(guān)[1]。在生理?xiàng)l件下，除胎盤外，GDF15在其他組織中表達(dá)較低。然而，在組織缺氧、炎癥、急性損傷和氧化應(yīng)激等病理情況下，GDF15表達(dá)水平會(huì)增加，這與心肌肥大、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，以及肥胖、糖尿病、腫瘤和腫瘤惡病質(zhì)等有關(guān)[2]。

GDF15在腫瘤、肥胖和惡病質(zhì)中不同的作用途徑[5]

GDF15是代謝性疾病治療的潛在明星靶點(diǎn)

2017年10月，Nature和Nature Medicine同步發(fā)表了四篇分別由禮來、諾和諾德、強(qiáng)生以及默克投資的NGM生物制藥獨(dú)立完成的研究論文[3-6]。這些研究揭示了GDF15通過其受體GFRAL減少食物攝入以達(dá)到減肥效果的作用機(jī)制，確立了GDF15在體重管理中的重要地位，因此GDF15也被稱為“厭食激素”。隨后，一系列關(guān)于GDF15在代謝中發(fā)揮重要作用的研究結(jié)果陸續(xù)在頂級期刊上發(fā)表。研究包括：二甲雙胍通過上調(diào)GDF15表達(dá)實(shí)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病治療和減肥作用(Nature, 2019; Nature Metab, 2019)[7-8];GDF15是Ⅰ型糖尿病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)(Cell Metab, 2020)[9];GDF15通過誘發(fā)惡心和嘔吐來引發(fā)厭食癥(Cell Metab, 2020)[10];GDF15通過調(diào)節(jié)甘油三酯代謝來協(xié)調(diào)對炎癥損傷耐受性(Cell, 2019)[11];GDF15通過增加肌肉能量消耗來促進(jìn)減肥(Nature, 2023)[12];GDF15是生酮飲食誘導(dǎo)減肥的主要決定因素(Cell Metab, 2023)[13];以及GDF15通過利用瘦素途徑減輕體重和脂肪含量(Cell Metab, 2023)[14]。這些研究結(jié)果表明，GDF15對肥胖及其他代謝疾病都具有重要影響，并且可以作為潛在的疾病治療靶點(diǎn)。

GDF15抑制能量攝入和肥胖的多種潛在機(jī)制[1]

GDF15作為其他疾病治療的潛在靶點(diǎn)

GDF15不僅在肥胖等代謝性疾病中發(fā)揮作用，作為免疫檢查點(diǎn)，GDF15能抑制樹突狀細(xì)胞的激活和成熟，阻礙毒性T淋巴細(xì)胞的活化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。因此，GDF15與癌癥的發(fā)生有重要的聯(lián)系，在多種腫瘤的活檢中，都發(fā)現(xiàn)了GDF15的高表達(dá)[1-2]。許多癌癥患者會(huì)出現(xiàn)惡病質(zhì)，這是一種以厭食以及脂肪組織和骨骼肌進(jìn)行性喪失為特征的疾病。GDF15升高與癌癥相關(guān)惡病質(zhì)以及癌癥患者的生存期縮短高度相關(guān)[1-2]。因此，抑制GDF15被視為克服癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療和免疫治療耐藥的重要方式[15]。此外，GDF15表達(dá)會(huì)隨著年齡增長而明顯上調(diào)，其與衰老和多種年齡相關(guān)疾病有關(guān)[16]。而母體血液中GDF15水平較高與妊娠嘔吐和最嚴(yán)重的妊娠劇吐(HG)相關(guān)，這為靶向GDF15治療和預(yù)防重度孕吐提供了理論依據(jù)[17]。另外，GDF15還能夠緩解非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，并能夠通過減少動(dòng)脈粥樣硬化、心臟肥大和缺血再灌注損傷來實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)作用。

GDF15在惡性腫瘤中的多重效應(yīng)[2]

GDF15的重要性已經(jīng)引起了科研人員和藥企的高度關(guān)注。目前，已經(jīng)有多項(xiàng)針對GDF15及其受體的藥物研究在進(jìn)行中，這些研究主要針對肥胖、腫瘤及相關(guān)惡病質(zhì)等多種疾病。為推動(dòng)GDF15相關(guān)療法研發(fā)，賽業(yè)生物開發(fā)了小鼠Gdf15基因人源化的B6-hGDF15小鼠(產(chǎn)品編號(hào)：C001520)模型，以下是該模型的表型信息。

B6-hGDF15小鼠只表達(dá)人源GDF15基因和蛋白

使用人源GDF15基因特異性引物和人源GDF15蛋白抗體，通過RT-qPCR和Western Blot技術(shù)，對人源基因和蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示，B6-hGDF15小鼠成功地表達(dá)人源GDF15基因轉(zhuǎn)錄本和蛋白，且不存在小鼠內(nèi)源性Gdf15基因的表達(dá)。

小鼠體內(nèi)人源GDF15基因和蛋白表達(dá)檢測

(注：野生型小鼠體內(nèi)存在的人源GDF15蛋白條帶由人源和鼠源蛋白的高同源性導(dǎo)致。)

來源：賽業(yè)生物

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