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能否讓細(xì)胞“聽懂”人的指令，在特定時間、空間精準(zhǔn)調(diào)控蛋白藥物的表達(dá)和釋放?>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員葉海峰研究團(tuán)隊(duì)通過重新編程蛋白質(zhì)分泌途徑，開發(fā)了一個精準(zhǔn)可控的蛋白質(zhì)快速釋放技術(shù)平臺PASS系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了蛋白藥物分鐘級別的可控釋放。相關(guān)論文已于10月23日刊登在《自然-化學(xué)生物學(xué)》(Nature Chemical Biology)雜志。

葉海峰介紹，現(xiàn)有的人工定制細(xì)胞雖然在疾病治療領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展，然而它們對外界指令的響應(yīng)、分析及處理速度仍然處于“1.0版本”的緩慢響應(yīng)階段。主要原因是這類定制細(xì)胞大部分都基于對治療蛋白藥物轉(zhuǎn)錄或翻譯水平的調(diào)控，當(dāng)細(xì)胞感受到外界指令后，需要數(shù)小時甚至數(shù)天才能表達(dá)、釋放出足量的蛋白藥物，無法滿足對有即時用藥需求的疾病治療，如哮喘、心絞痛、疼痛等。

為解決上述人工定制細(xì)胞“開機(jī)”緩慢的問題，葉海峰團(tuán)隊(duì)設(shè)想：能否省略現(xiàn)有定制細(xì)胞對蛋白藥物緩慢的轉(zhuǎn)錄、翻譯以及加工等步驟，將足量的蛋白藥物提前生產(chǎn)好，儲存在細(xì)胞的某個“倉庫”中，只要控制倉庫門的打開，就可以實(shí)現(xiàn)對蛋白藥物的可控快速釋放。

研究人員基于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分選原理，成功實(shí)現(xiàn)了這一目的。具體而言，他們通過一段內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回收信號，將提前翻譯好的目的蛋白錨定在細(xì)胞“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)倉庫”中，以備用時之需。同時在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回收信號和目的蛋白之間融合了一段可以被蛋白酶識別的肽鏈，當(dāng)這個“鏈子”被蛋白酶水解切除時，錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的治療蛋白就會迅速釋放到細(xì)胞外。隨后，研究人員通過調(diào)控蛋白水解酶的活性，設(shè)計(jì)構(gòu)建了三種精準(zhǔn)可控的蛋白質(zhì)快速釋放系統(tǒng)，分別為小分子調(diào)控的蛋白質(zhì)快速釋放系統(tǒng)chemPASS、響應(yīng)腫瘤抗原的殺傷蛋白快速釋放系統(tǒng)antigenPASS，以及光誘導(dǎo)調(diào)控的蛋白質(zhì)快速釋放系統(tǒng)optoPASS 。

PASS的設(shè)計(jì)原理圖。圖片來源：葉海峰團(tuán)隊(duì)

隨后，研究人員將裝載有chemPASS基因線路的定制細(xì)胞移植到1型糖尿病小鼠體內(nèi)，數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)小鼠口服小分子藥物后，僅需30分鐘就可有效誘導(dǎo)胰島素的釋放，實(shí)現(xiàn)快速降血糖。裝載有antigenPASS的免疫T細(xì)胞可精準(zhǔn)識別腫瘤細(xì)胞，釋放殺傷蛋白穿孔素(Perforin)或顆粒酶B(Granzyme B)，從而有效殺死腫瘤細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)還證明，將optoPASS定制化細(xì)胞植入1型糖尿病、高血壓以及慢性炎癥性疼痛小鼠模型的皮下，僅需光照15分鐘，就能誘導(dǎo)治療肽的釋放，實(shí)現(xiàn)快速降血糖、降血壓以及鎮(zhèn)痛的效果。

“合成生物學(xué)使我們能夠按照用戶自定義的需求，對細(xì)胞進(jìn)行有目的的設(shè)計(jì)、改造和重編程。裝載有人工基因線路的定制細(xì)胞，就像一個智能‘細(xì)胞藥物工廠’，通常情況下處于休眠狀態(tài)。當(dāng)感受到外界指令如小分子藥物、病理標(biāo)志物或光、電等物理信號后，它們則會迅速蘇醒，對外界信號進(jìn)行處理和計(jì)算，隨后按需生產(chǎn)釋放蛋白藥物。PASS系統(tǒng)為基礎(chǔ)生物學(xué)研究和精準(zhǔn)可控的基因治療，以及細(xì)胞治療提供了切實(shí)可行的蛋白藥物瞬時遞送新方案?！比~海峰表示。

來源: 生物谷

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